Описание:
ПРОГРАФ
PROGRAF
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. 0,5 мг, № 50 Такролимус 0,5 мг
Прочие ингредиенты:
гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид Е171, желатин, оксид железа желтый, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
№ UA/4994/02/01 от 18.08.2006 до 18.08.2011
капс. 1 мг, № 50 Такролимус 1 мг
Прочие ингредиенты:
гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид Е171, желатин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
№ UA/4994/02/02 от 18.08.2006 до 18.08.2011
капс. 5 мг, № 50 Такролимус 5 мг
Прочие ингредиенты:
гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид Е171, желатин, железа оксид красный, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.
№ UA/4994/02/03 от 18.08.2006 до 18.08.2011
конц. д/п р-ра д/ин. в/в 5 мг/мл амп. 1 мл, № 10 Такролимус 5 мг/мл
Прочие ингредиенты:
масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом 60, спирт безводный.
№ UA/4994/01/01 от 18.08.2006 до 18.08.2011
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
на молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком FKBP12, отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов таких как интерлейкины -2, -3 и γ-интерферон, экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Капсулы такролимуса абсорбируется из ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.
Максимальные концентрации в плазме крови Сmaх такролимуса достигают пика Тmaх приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже:Популяция Дозирование, мг/кг/сут Сmaх, нг/мл Тmaх, ч Биодоступность,%
Трансплантат печени взрослого человека равновесная концентрация 0,30 74,1 3,0 21,8 ±6,3
Трансплантат печени ребенка равновесная концентрация 0,30 37,0 ±26,5 2,1 ±1,3 25 ±20
Трансплантат почки взрослого человека равновесная концентрация 0,30 44,3 ±21,9 1,5 20,1 ±11,0
После перорального применения 0,3 мг/кг/сут препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC 27%, Сmaх 50% и повышение Тmaх 173% в неразведенной крови.
При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.
Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.
Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается >98,8% с белками, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения на основе концентрации в плазме крови — 1300 л здоровые добровольцы. Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведение такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один имеет важную иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно меченного препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале. Это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
ПОКАЗАНИЯ:
профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентное к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
ПРИМЕНЕНИЕ: капсулы принимают внутрь.
Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, учитывая результаты мониторинга уровня препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема утром и вечером. Капсулы нужно принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью лучше водой. Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния употребления пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг в сутки, распределив ее на 2 приема утром и вечером. Применение препарата нужно начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема утром и вечером. Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,2–0,3 мг/кг в сутки, распределив ее на 2 приема утром и вечером. Терапию начинают в течении 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема утром и вечером. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа.
При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Програф может применяться вместе с индукцией антителами с учетом отсроченного начала терапии Прографом или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг в сутки, распределив ее на 2 приема утром и вечером. Применение препарата следует начинать на протяжении 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов почек. В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может проводиться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводят в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг в сутки, которые назначают через 8–12 ч после окончания в/в инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг в сутки, распределив ее на 2 приема утром и вечером.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии доза Прографа снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг в сутки распределяют на 2 приема утром и вечером. При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/ кг в сутки распределяют также на 2 приема утром и вечером.
О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяют в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг в сутки, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг в сутки. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг в сутки.
Концентрат для приготовления инъекционного р-ра. Програф-концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют лишь в/в. Не следует вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром декстрозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Следует использовать лишь прозрачные и бесцветные р-ры. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл.
Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо уничтожить во избежание загрязнения контаминации.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Применение препарата начинают через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь капсулы, проводят в/в терапию начиная с дозы 0,01–0,05 мг/кг в сутки, вводят лекарственное средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь капсулы, проводят в/в терапию начиная с дозы 0,05 мг/кг в сутки, вводят лекарственное средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на пероральную терапию Прографом капсулы начальную дозу препарата 0,15 мг/кг в сутки распределяют на 2 приема утром и вечером. При переведении детей на пероральную терапию Прографом начальную дозу 0,2–0,3 мг/кг в сутки распределяют на 2 приема утром и вечером.
О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Терапию препаратом следует начинать на протяжении 24 ч после окончания операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь капсулы, в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,05–0,1 мг/кг в сутки, вводят препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь капсулы, в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075–0,1 мг/кг в сутки, вводят препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях возможна отмена препаратов сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф в качестве базового компонента комбинированной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, сочетанно с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может быть необходимым снижение дозы Прографа.
При переводе пациентов на терапию Прографом рекомендуется применение тех же начальных доз препарата, что и при первичной иммуносупрессии. О переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупресия, взрослые. Програф применяется вместе с индукцией антителами с учетом отсроченного начала терапии Прографом. После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 сут после завершения операции после стабилизации клинического состояния больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь капсулы, проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,01–0,02 мг/кг в сутки, вводят препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч.
Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может проводиться как сочетанно с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводят в/в в начальной дозе 0,03–0,05 мг/кг в сутки, вводят лекарственное средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата капсулы в начальной дозе 0,30 мг/кг в сутки с интервалом 8–12 ч после окончания в/в инфузии.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа сочетанно с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию Прографом капсулы начальную дозу препарата 0,15 мг/кг в сутки следует распределить на 2 приема например утром и вечером.
При переводе детей на пероральную терапию Прографом капсулы начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг в сутки следует распределить на 2 приема например утром и вечером.
О переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозирования Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяют в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг в сутки, после аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг в сутки. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг в сутки.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам и другим неактивным ингредиентам препарата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
в связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяющихся одновременно после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из побочных явлений, приведенных ниже, обратимы и/или дозозависимы. В каждой группе нежелательные реакции приведены в порядке снижения тяжести.
Побочные реакции классифицированы по органам и системам, приведены ниже в зависимости от частоты возникновения: очень часто >1/10; часто >1/100, но <1/10; нечасто >1/1000, но <1/100; редко >1/10 000, но <1/1000; очень редко <1/10 000, неизвестно недостаточно данных для установления частоты.
Со стороны сосудов: очень часто — АГ; часто — кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Со стороны сердца: часто — ишемические коронарные нарушения, тахикардия; нечасто — желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, тахикардия, изменения ЭКГ, нарушение ритма, ЧСС и пульса; редко — перикардиальный выпот; очень редко — изменение показателей эхоКГ.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, возникновение язв и перфорации ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и образование язв слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, диарея; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость паралитический илеус, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — частичная кишечная непроходимость субилеус, панкреатическая псевдокиста.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, желчнокаменная болезнь и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, изменения эритроцитов; нечасто — коагулопатия, изменение показателей коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек; часто — почечная недостаточность, ОПН, олигурия, острый некроз канальцев, токсическая нефропатия, мочевой синдром, нарушения со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — нарушения со стороны суставов.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — нарушение сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, дисграфия, нарушение функции нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияние в головной мозг и нарушение мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.
Со стороны дыхательной системы и органов средостения: часто — одышка, легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса — Джонсона.
Общие нарушения и осложнения: часто — астения, лихорадка, отеки, боль и ощущение дискомфорта, повышение уровня ЩФ в плазме крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение тепловой чувствительности, ощущение сдавления в грудной полости, ощущение тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови, уменьшение массы тела; редко — жажда, потеря равновесия падения, затруднение движений; очень редко — увеличение массы жировой ткани.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, более высокий риск образования злокачественных опухолей; при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна — Барр, EBV-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Со стороны иммунной системы аллергические реакции: у пациентов, принимавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактические реакции см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Со стороны иммунной системы инфекции и инвазии: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных. Может ухудшиться течение ранеее диагностированных инфекционных заболеваний.
Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, отмечали на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию Прографом. Такие инфекции чаще всего связаны с глубоким угнетением функции иммунной системы и могут приводить к тяжелому или смертельному исходу, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов с признаками нарушения функции почек или неврологическими симптомами на фоне иммуносупрессивной терапии.
Со стороны эндокринной системы: редко — гирсутизм.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная тугоухость; очень редко — нарушение слуха.
Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение.
Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные нарушения, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто — психотические нарушения.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для того, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.
Поскольку фармакокинетика такролимуса не изменяется в зависимости от функции почек, пациентам с почечной недостаточностью коррекцию дозы не проводят. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза.
Для достижения необходимых уровней препарата в крови детям требуются дозы в 1,5–2 раза выше, чем взрослым.
Отсутствуют данные относительно необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может удлинить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переведении пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом начинают после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Прием препарата прекращают при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение Прографом начинали через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После переведения пациента на терапию Прографом необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в его крови в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах МИФА. Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании метода оценки, который применялся.
В ранний период после операции контролируют минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимального уровня препарата в крови необходимо получать образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут очевидными. Минимальный уровень препарата в крови контролируют 2 раза в неделю на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальный уровениь такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после сочетанного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови.
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике на протяжении раннего периода после трансплантации минимальный уровень препарата в неразведенной крови обычно колеблется в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация препарата в крови варьирует от 5 до 15 нг/мл.
Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить регулярный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов особенно калия, функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови. При выявлении клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
Недопустимо без обоснования переводить пациента с одной лекарственной формы такролимуса стандартной или пролонгированной на другую. Бесконтрольный или неумышленный перевод может привести к возникновению побочных эффектов, в том числе серьезных, вплоть до отторжения трансплантата. Необходимо применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом дозирования; любые изменения следует осуществлять только под контролем опытных трансплантологов.
При диарее уровень такролимуса в плазме крови может значительно изменяться, поэтому необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в плазме крови.
Случаи гипертрофии желудочков или перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, происходили редко, но отмечались у пациентов, принимавших Програф, и потому возможны при лечении этим препаратом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и отмечалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендуемые. К другим факторам, повышающим риск этого побочного явления, относят: имеющееся заболевание сердца, применение кортикостероидов, АГ, почечную и печеночную дисфункцию, инфекции, гиперволемию, отеки. Пациентам, относящимся к группам риска, а также получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации через 3 и 9–12 мес необходимо проводить эхоКГ и ЭКГ-контроль. При выявлении изменений необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы Прографа или его замене на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала Q–T, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия не отмечали. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала Q–T или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.
У больных, принимавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний ПТЛЗ, ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр EBV. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск развития ПТЛЗ повышается. Также есть данные о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна — Барр EBV-VCA. Поэтому перед назначением Прографа этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуют проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции ПЦР. Положительная EBV-ПЦР может сохраняться на протяжении месяцев. Сама по себе она не является подтверждением ПТЛЗ или лимфомы.
Есть сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. При возникновении у пациента, принимающего такролимус, симптомов, характерных для синдрома обратимой задней энцефалопатии — головная боль, психические нарушения, судороги и нарушения со стороны зрения — необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза необходимо проводить адекватный контроль АД и терапию судорог, а также срочно прекратить системное введение такролимуса. При применении указанных мер упомянутое состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
Нет данных относительно риска развития вторичного рака.
Поскольку Програф содержит лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Леппа или глюкоза-галактозной мальабсорбцией.
Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска возникновения злокачественных новообразований на коже следует ограничить влияние солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорида.
Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4.
Период беременности и кормления грудью. Результаты доклинических исследований у человека свидетельствуют о том, что препарат может проникать через плаценту. Есть сообщения о преждевременных родах <37 нед, а также случаи саморегрессировавшей гиперкалиемии у детей грудного возраста 8 из 111 7,2% детей грудного возраста. Поскольку безопасность применения такролимуса в период беременности не установлена в полной мере, не следует назначать препарат беременным, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций при применении такролимуса рекомендуют контролировать состояние детей грудного возраста, матери которых в период беременности принимали такролимус в частности, функцию почек.
Исходя из клинического опыта, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на ребенка грудного возраста невозможно, женщинам, принимающим Програф, следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме Прографа и употреблении алкоголя.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Фармакокинетические взаимодействия Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4. Сопутствующий прием лекарственных средств или препаратов растительного происхождения, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и снизить или повысить уровень такролимуса в крови.
Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов кортизон, тестостерон.
Такролимус в значительной мере связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты.
Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, имеющими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности аминогликозиды, ингибиторы гиразы ДНК-топоизомеразы II рода, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир.
Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием или увеличением выраженности существующей ранее гиперкалиемии, следует избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков амилорид, триамтерен или спиронолактон.
Другие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия. Препараты, помеченные звездочкой, нуждаются в изменениях доз такролимуса практически у всех пациентов. Препараты, которые приведены ниже, требуют коррекции дозы в отдельных случаях.
Препараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровень такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин; эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз; даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов, такие, как дилтиазем; нефазодон.
Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный.
Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Метилпреднизолон как повышает, так и снижает уровень такролимуса в плазме крови.
Отмечалось усиление нефротоксичности после применения любого из приведенных ниже препаратов совместно с такролимусом: амфотерицин В, ибупрофен.
Период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергические/аддитивные эффекты. Учитывая это, не рекомендуется сочетанное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин.
Потенциальные взаимодействия
Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3А. На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен триацетин, олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3А: карбамазепин, метамизол, изониазид.
Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 3А, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделять способам контрацепции.
При применении Прографа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой Hypericum perforatum, а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение изменение концентрации такролимуса в плазме крови и повлиять на клинический эффект Прографа.
В щелочной среде такролимус нестабилен.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови, концентрации креатинина сыворотки крови и уровня АлАТ.
Лечение. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая.
Диализ не эффективен. У пациентов с высоким уровнем препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. В случаях развития интоксикации после перорального приема может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов активированный уголь.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
капсулы: в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С; срок годности после открытия первичной упаковки запаянного алюминиевого пакета — 1 год.
Концентрат для приготовления инъекционного р-ра: в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
После разведения препарат хранят в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах при температуре 2–8 °С.
Восстановленный концентрат использовать на протяжении 24 ч.
Купить, заказать препараты ПРОГРАФ® капсулы по 5 мг №50 (10х5)
в аптеке Семья 7я Оформить заказ
Аптека 7я, цены лекарства препараты витамины купить в Киеве
Внимание
Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления.
Перед использованием препарата вы должны обязательно проконсультироваться с врачом.
|