ЭСМИЯ таблетки, по 5 мг №28 (14х2)
	Цена: 3902.32 грн Урология, гинекология  В корзину

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
табл. 5 мг блистер, № 28, № 84
Улипристала ацетат 5 мг
Прочие ингредиенты:
целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.
№ UA/12984/01/01 от 21.06.2013 до 21.06.2018

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
фармакодинамика.
Улипристала ацетат — пероральный синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифическим частичным антипрогестероновым эффектом. Эндометрий Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на эндометрий. При ежедневном применении в дозе 5 мг и на протяжении всего менструального цикла у большинства пациенток (включая пациенток с миомой) отмечают прекращение менструаций до момента завершения терапии. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла в течение 4 нед. Прямое воздействие на эндометрий в гистологической классификации обозначается как PAEC (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, что сопровождается асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения наблюдались у ≈60% пациенток, принимающих улипристала ацетат в течение 3 мес. Эти изменения являются обратимыми после прекращения терапии. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию. У ≈5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений утолщение эндометрия составляет >16 мм. При применении улипристала ацетата у ≈10–15% пациенток толщина эндометрия может быть >16 мм. Это утолщение исчезает после завершения лечения и возобновления менструаций. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 мес после окончания терапии и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование, чтобы исключить сопутствующую патологию. Лейомиома Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на лейомиому, уменьшая размер путем подавления пролиферации клеток и индукции апоптоза. Гипофиз Суточная доза улипристала ацетата 5 мг подавляет овуляцию у большинства пациенток, что заметно по уровню прогестерона, составляющему ≈0,3 нг/мл. Суточная доза улипристала ацетата 5 мг частично снижает содержание ФСГ в плазме крови, однако концентрация эстрадиола в плазме крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо. Улипристала ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) или пролактина в плазме крови в течение 3 мес терапии. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристала ацетата 5 и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с очень тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для участия в исследовании отбирались пациентки с признаками анемии (Hb <10,2 г/дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа (Fe2+) в дозе 80 мг перорально. В Исследовании 2 проводилось сравнение с лейпрорелином (активный контроль), который назначался 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг в/м. В этом исследовании применялся метод «двойного маскирования» (контроль с помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальная кровопотеря оценивалась при помощи графической шкалы оценки менструального кровотечения (Pictorial Bleeding Assessment Chart (PBAC)). Сумма баллов по PBAC >100 в течение первых 8 дней после менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери. В Исследовании 1 статистически значимые различия наблюдались в показателях уменьшения объема менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (таблица), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии в сравнении с приемом только препаратов железа. Аналогично пациентки, применявшие улипристала ацетат, имели более выраженное уменьшение размера миомы по результатам МРТ. В Исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым в группе пациенток, получавших улипристала ацетат и лейпрорелин — агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечено прекращение кровотечения (аменорея) в течение 1-й недели терапии. Размер трех самых больших миом оценивался с помощью УЗИ в конце курса лечения (13-я неделя) и в течение еще 25 нед последующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размера миом продолжалось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы

аВ Исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивалось при помощи МРТ. В Исследовании 2 размеры трех самых больших миом определялись с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.
Значения p: 1 <0,001; 2 0,037; 3 <0,002; 4 <0,006.

Фармакокинетика Всасывание После однократного приема внутрь дозы 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается. Через ≈1 ч после приема Cmax вещества в плазме крови достигает 23,5±14,2 и 50,0±34,4 нг/мл соответственно. AUC0–∞ составляет 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг/ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема Cmax составляет 9,0±4,4 и 20,6±10,9 нг/мл, AUC0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно. Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax на ≈45%, удлинению времени (tmax) достижения Cmax (с медианы 0,75 до 3 ч) и повышению AUC0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены по активному моно-N-деметилированному метаболиту. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата. Распределение Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы крови, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП. Биотрансформация/выведение Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболит. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP 3A4). Выведение Основной путь выведения — через кишечник, <10% вещества выделяется почками. Конечный Т½ улипристала ацетата после однократного приема 5 или 10 мг составляет ≈38 ч, средний клиренс ≈100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют изофермент CYP 1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов. Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1). Отдельные популяции У женщин с нарушением функции почек или печени фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводились. Исходя из того что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его экспозиции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОКАЗАНИЯ:
предоперационная терапия при умеренных и тяжелых симптомах миомы матки у женщин репродуктивного возраста.

ПРИМЕНЕНИЕ:
препарат применяют внутрь по 1 таблетке (5 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи; продолжительность курса терапии — до 3 мес. Курс терапии следует начинать на 1-й неделе менструального цикла. Данные о применении препарата >3 мес и о повторных курсах терапии отсутствуют. Таким образом, продолжительность курса терапии не должна превышать 3 мес. В случае пропуска приема дозы улипристала ацетат следует принять как можно скорее. Если опоздание составляет >12 ч, то пропущенная доза не принимается, а просто возобновляется обычный режим приема. Особые популяции Почечная недостаточность. Для пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с тяжелой почечной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Печеночная недостаточность. Для пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с лейомиомой матки. Рак матки, рак шейки матки, рак яичника или молочной железы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Обзор профиля безопасности Безопасность улипристала ацетата оценивалась у женщин с миомой матки, принимавших 5 или 10 мг улипристала ацетата во время исследований III фазы. Наиболее распространенным явлением, наблюдаемым во время клинических исследований, была аменорея (82,2%), классифицированная как желательный результат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Большинство побочных реакций были легкой и средней степени тяжести (94,9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99,3%) и разрешались самостоятельно. Таблица побочных реакций Во время исследований III фазы с участием пациенток с миомой матки, которые принимали препарат в течение 3 мес, зарегистрированы перечисленные ниже побочные реакции. Классификация представлена в соответствии с классами систем органов и частотой. Побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности. Частота: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки).

Описание отдельных побочных реакций Утолщение эндометрия У 10–15% пациенток отмечалось утолщение эндометрия (>16 мм по данным МРТ в конце курса терапии) на фоне применения улипристала ацетата; это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла. Обратимые изменения в эндометрии классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)), и отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Приливы У 12,7% пациенток отмечались приливы; в различных исследованиях частота этой побочной реакции неодинакова. В исследованиях с использованием активного контроля в группе улипристала их частота составляла 24% (10,5% — умеренные или тяжелые), в группе лейпрорелина — 60,4% (39,6% — умеренные или тяжелые). В плацебо-контролируемых исследованиях частота приливов в группе улипристала ацетата составляла 1,0%, в группе плацебо — 0%. Головная боль У 6,4% пациенток отмечалась головная боль средней тяжести. Кисты яичников У 1,5% пациенток отмечались функциональные кисты яичников; в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель. Маточные кровотечения Пациентки с выраженным менструальным кровотечением, вызванным миомой матки, находятся в группе риска тяжелого кровотечения, при котором может потребоваться хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристала ацетатом, так и через 2–3 мес после окончания курса терапии.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
улипристала ацетат назначают только после тщательного обследования и установления диагноза. До начала лечения следует исключить беременность. В связи с отсутствием данных о безопасности применения препарата >3 мес, а также применения повторных курсов терапии, продолжительность терапии не должна превышать 3 мес. Контрацепция Не рекомендуется одновременное применение противозачаточных средств, содержащих прогестаген, внутриматочных спиралей, выделяющих прогестаген, а также комбинированных пероральных противозачаточных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У большинства женщин при применении улипристала ацетата отмечается ановуляция; тем не менее, в период курса терапии улипристала ацетатом рекомендуют применять негормональные средства контрацепции. Почечная недостаточность Предполагается, что почечная недостаточность не оказывает выраженного влияния на выведение улипристала ацетата. Из-за отсутствия специальных исследований улипристала ацетат не рекомендован пациенткам с тяжелым нарушением функции почек при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Печеночная недостаточность Опыта применения препарата у пациенток с печеночной недостаточностью нет. Предполагается, что при печеночной недостаточности нарушается процесс выведения улипристала ацетата, что приводит к увеличению экспозиции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Считается, что при легком нарушении функции печени это явление не имеет клинического значения. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Сопутствующая терапия Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам, получающим субстраты P-гликопротеина (дабигатран этексилат, дигоксин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Не рекомендуют одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и улипристала ацетата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Не рекомендуется одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) и улипристала ацетата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Бронхиальная астма Не рекомендуется применение улипристала ацетата женщинам с тяжелой формой БА, не поддающейся коррекции пероральными ГКС. Изменения эндометрия Улипристала ацетат оказывает специфичное фармакодинамическое действие на эндометрий. Возможно утолщение эндометрия. В случае, если утолщение эндометрия сохраняется в течение 3 мес после прекращения курса терапии и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения другой патологии. При применении улипристала ацетата возможно изменение гистологической структуры эндометрия. Эти гистологические изменения классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (PAEC); их следует отличать от гиперплазии эндометрия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Особенности кровотечений Пациенток необходимо информировать о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или развитию аменореи в течение первых 10 дней лечения. Если выраженность кровотечения не уменьшается, пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 нед после окончания курса лечения. Фертильность У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, отмечена ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась. Применение в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Применение препарата Эсмия в период беременности противопоказано. Данные о применении улипристала ацетата у беременных ограничены. Тератогенный потенциал препарата не выявлен, однако результатов исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности препарата.

Период кормления грудью:
Применение препарата Эсмия в период кормления грудью противопоказано. В токсикологических исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком женщины, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания.

Дети:
Препарат Эсмия не показан к применению у детей. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Улипристала ацетат может оказывать некоторое влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку при его применении отмечалось легкое головокружение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
влияние других лекарственных средств на улипристала ацетат Гормональные контрацептивы Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов, в основном оказывая ингибирующее действие. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены, и улипристала ацетата не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Ингибиторы изофермента CYP 3A4 После применения умеренного ингибитора изофермента CYP 3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось повышение показателей Cmax и AUC0–∞ улипристала ацетата в 1,2 и 2,9 раза соответственно; AUC0–∞ активного метаболита улипристала ацетата увеличивалась в 1,5 раза, при этом его Cmax уменьшалась (в 0,52 раза). Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 (кетоконазол, ритонавир, нефазодон) может приводить к повышению концентрации улипристала ацетата в плазме крови. При одновременном применении улипристала ацетата и слабых ингибиторов изофермента CYP 3A4 коррекции дозы не требуется. Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Индукторы изофермента CYP 3A4 При одновременном применении улипристала ацетата и индукторов изофермента CYP 3A4 возможно снижение концентрации улипристала ацетата в плазме крови. Сочетанное применение улипристала ацетата и мощных индукторов изофермента CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Препараты, влияющие на рН желудочного сока При одновременном применении улипристала ацетата (10 мг/сут) и ингибитора протонной помпы эзомепразола (20 мг/сут в течение 6 дней) отмечалось снижение средних показателей Cmax на 65%, удлинение tmax (с медианы 0,75 до 1,0 ч) и увеличение средних показателей AUC на 13%. Считается, что влияние препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, не имеет клинической значимости на фоне ежедневного применения таблеток улипристала ацетата. Потенциальное влияние улипристала ацетата на другие лекарственные препараты Гормональные контрацептивы Улипристала ацетат может нарушать действие гормональных контрацептивов (прогестагены, спирали, выделяющие прогестагены, комбинированные пероральные контрацептивы), а также прогестагенов, которые применяются по другим показаниям. Одновременное применение улипристала ацетата и лекарственных средств, содержащих прогестагены, не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Применение лекарственных средств, содержащих прогестагены, следует начинать через 12 дней после прекращения курса терапии улипристала ацетатом. Субстраты Р-гликопротеина Результаты исследований in vitro показывают, что в процессе всасывания в стенке кишечника улипристала ацетат в клинически значимых концентрациях может действовать как ингибитор P-гликопротеина. Таким образом, сочетанное применение улипристала ацетата может повышать концентрацию других лекарственных средств — субстратов P-гликопротеина в плазме крови. Из-за отсутствия клинических данных одновременное применение улипристала ацетата и субстратов P-гликопротеина (дабигатрана этексилат, дигоксин) не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:
данные о передозировке улипристала ацетата ограничены. Небольшое количество пациенток применяли препарат однократно в дозах до 200 мг либо в дозе 50 мг в течение 10 дней подряд; серьезных побочных реакций не зарегистрировано.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.